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Par le Pr Frédéric Caux, Centre de référence des dermatoses bulleuses auto-immunes et centre de référence des maladies génétiques à expression cutanée, Bobigny - le samedi 15 décembre 2018

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Pr Frédéric Caux, Centre de référence des dermatoses bulleuses auto-immunes et centre de référence des maladies génétiques à expression cutanée, BobignyMicrobiome intestinal (MI) et réponse à l'immunothérapie 

Le MI est impliqué dans la réponse à l’immunothérapie des cancers et du mélanome. Chez des patients atteints de mélanome métastatique, deux études ont montré que la réponse aux anti-PD-1 diffère selon la composition du MI, celle-ci étant meilleure lorsque sa diversité est plus grande. La transplantation fécale de patients répondeurs chez des souris inoculées avec des cellules tumorales améliorait leur réponse aux anti-PD-1. 

Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018;359:91-7.

Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018;359:97-103.

Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML, et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 2018;359:104-8.

Auto-immunité et microbiome

Le microbiome a été récemment impliqué dans le développement de l'auto-immunité. Déjà montrée sur le plan expérimental chez la souris, la présence de la bactérie E. gallinaruma été retrouvée dans des biopsies de patients porteurs d’une hépatite auto-immune lupique, mais pas chez les sujets contrôle. Une défaillance de la barrière intestinale pourrait donc induire une maladie auto-immune. Mais il reste à trouver une traduction thérapeutique de ces découvertes : une vaccination anti-bactérienne serait-elle envisageable dans le lupus ? 

Manfredo Vieira S, Hiltensperger M, Kumar V, Zegarra-Ruiz D, Dehner C, Khan N, et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 2018;359:1156-61.

Rosenbaum JT, Silverman GJ. The microbiome and systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2018;378:2236-7.

L’origine du syndrome de Bazex-Dupré-Christol identifiée 

Cette maladie héréditaire liée à l’X, responsable de carcinomes basocellulaires multiples et précoces, d’une atrophodermie folliculaire et d’une hypotrichose est liée à des mutations du gèneACTRT1 qui code pour l’Actin-Related Protein T1(ARP-T1), une protéine suppresseur de tumeur. La perte d’expression d’ARP-T1 induit une activation de la voie Hedgehog, impliquée dans divers cancers dont les carcinomes cutanés. 

Bal E, Park HS, Belaid-Choucair Z, Kayserili H, Naville M, Madrange M, et al. Mutations in ACTRT1 and its enhancer RNA elements lead to aberrant activation of Hedgehog signaling in inherited and sporadic basal cell carcinomas. Nat Med 2017;23:1226-33.

La biopsie liquide, biopsie du futur ?

La «biopsie liquide» qui analyse l’ADN circulant de cellules cancéreuses permet déjà de connaître la sensibilité d’un mélanome métastatique aux inhibiteurs de BRAF en détectant la mutation BRAFV600E, et d'évaluer la  charge tumorale et le pronostic. À partir de cette technique, une équipe de Baltimore a mis au point le test CancerSEEK qui combine une biopsie liquide recherchant des mutations de 16 gènes et une analyse de 8 protéines. Ce test est sensible et spécifique pour le dépistage de plusieurs cancers, en particulier certains dont la détection est difficile en routine. 

Cohen JD, Li L, Wang Y, Thoburn C, Afsari B, Danilova L, et al. Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test. Science 2018;359:926-30.

Schwartz MLB, McCormick CZ, Lazzeri AL, Lindbuchler DM, Hallquist MLG, Manickam K, et al. A Model for Genome-First Care: Returning Secondary Genomic Findings to Participants and Their Healthcare Providers in a Large Research Cohort. Am J Hum Genet 2018;103:328-37. 

 

 

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